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8月14日，来自复宏汉霖的中国首款曲妥珠单抗生物类似药获批上市，获得原研产品赫赛汀在中国已获批准的所有适应症。同日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》。
此前，百奥泰旗下阿达木单抗生物类似药（格乐立）和复宏汉霖利妥昔单抗生物类似药（汉利康）均相继在中国获得5项适应症。随着生物类似药研发和评价的不断深入，这类产品的相似性评价及适应症外推的科学标准成为业界备受关注的重点领域。
什么是“相似性”？
根据意见稿，相似性是指：生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。
意见稿指出，生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，以助于指导后续针对性开展比对研究，进而对相似性进行整体评价。
前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，则可认为候选药与参照药之间具有相似性。
什么是适应症外推？
根据意见稿，适应症外推是指：在参照药获批适应症范围内，生物类似药由直接临床比对试验获批的适应症，通过相关的数据和信息来科学的证明并获得其他未经直接研究的适应症。
意见稿提到，适应症外推是基于现有参照药和候选药所有资料的科学考量，需评估并论证在未经直接研究的适应症人群中，候选药与参照药之间是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。
通常，外推需同时满足以下条件：1）已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异；2）临床相关的作用机制和/或相关受体相同；3）经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题。
案例分析
阿达木单抗（修美乐）是通过中和体内肿瘤坏死因子α（TNF-α）在全球获准用于多个适应症的治疗，其中，中至重度的强制性脊柱炎、类风湿性关节炎、斑块型银屑病、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎的病理机制均为TNF-α异常高表达，阿达木单抗对这些适应症的主要作用机制主要是结合和中和可溶性肿瘤坏死因子-α（sTNF-α）。而在中至重度克隆恩病和溃疡性结肠炎中，TNF-α作为主要的促炎因子是发病机制中重要的调节因子，阿达木单抗对此类炎症性肠病的作用机制除结合sTNF外，还通过结合跨膜肿瘤坏死因子-α（tmTNF-α）发挥作用。
意见稿指出，适应症外推时，应评估PK、PD、临床对比研究中是否采用了敏感模型支持临床相似性评价，并关注是否针对阿达木单抗在不同适应症中的已知或潜在作用机制开展了生物功能活性等研究，如sTNFα结合活性（ELISA）、sTNFα结合动力学（SPR法）、TNFα中和活性、凋亡抑制等，因单克隆抗体多具有多重生物学活性，应根据与临床效果的相关程度确定评判相似性的权重，并设定标准。例如，由银屑病、强直性脊柱炎或类风湿性关节炎外推至炎症性肠病时，应充分评估基于Fc端作用机制生物学活性或免疫学特性指标的相似性，或可考虑建立针对体外炎症性肠病IBD的细胞模型（如抑制HCT-116细胞凋亡和IL-8释放）。
根据原研药品临床试验数据，在所批准适应症中，阿达木单抗治疗斑块型银屑病的疗效最强，其与安慰剂相比主要疗效终点的疗效差值最大，为45-61%，在其他适应症如强制性脊柱炎的疗效差值为18-37%；类风湿性关节炎中，联合甲氨蝶呤给药时与安慰剂疗效差值为18-35%；成人葡萄膜炎中为16-24%；成人克罗恩病诱导缓解的疗效差值为14-24%，维持缓解23-26%；成人溃疡性结肠炎诱导缓解的疗效差值为7.2-9.3%，维持缓解为4.4%；相对安慰剂的疗效差值依次递减。其中银屑病为单独给药，不需联合免疫抑制剂，且银屑病患者的免疫原性为8.4%，与强制性脊柱炎（8.6%）和类风湿关节炎（12.4%）患者的免疫原性相近，因此在这些适应症中，中至重度斑块型银屑病可作为更敏感的人群用于评估候选药和参照药在有效性、安全性及免疫原性上的相似性。此外，考虑到阿达木单抗在强制性脊柱炎适应症中具有作用机制明确，治疗剂量稳定，临床使用中不需合并免疫抑制剂药物的特点，也可以作为敏感适应症之一来评估候选药与参照药的差异。
综合上述多因素分析，基于相似性评价和适应症外推的目的，在制定阿达木单抗类似药临床整体研究策略时，应尽可能选择健康人群进行PK比对研究，并选择敏感模型相关的适应症人群进行临床比对研究。如未能选择健康人群进行PK比对的，则建议在PK与临床研究中分别选择不同的敏感模型进行比对，其中临床比对研究应考虑选择最为敏感的模型开展研究，以充分评估候选药与参照药的临床相似性。
参考资料：
[1]关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Aug 14，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=b86dec18fe41c7db
[2]重磅！首个国产曲妥珠单抗汉曲优®获批上市. Retrieved Aug 14，2020, from https://www.henlius.com/NewsDetails-2691-26.html
[3]格乐立®（阿达木单抗注射液）获批第五个适应症. Retrieved Aug 11，2020, from http://www.bio-thera.com/plus/view.php?aid=417
[4]血液肿瘤患者福音，中国首个生物类似药汉利康®新增两项适应症获批. Retrieved Jul 14，2020, from https://www.henlius.com/NewsDetails-2666-26.html
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